이 논문은 전이성 투명세포 신세포암(ccRCC)에서 표적항암제(VEGFR-TKI, 렌바티닙)와 면역관문억제제(anti-PD-1) 병용요법이 초반엔 잘 듣다가도 이중 면역관문억제제(IO/IO) 병용보다 효과가 오래가지 못하는 이유를 마우스·환자 데이터로 규명했습니다.
기존에는 항암제가 비정상적인 종양 혈관을 “정상화”시켜 저산소증을 줄여준다는 가설(vessel normalization)이 통용되었지만, 이 연구는 정반대의 결과를 보여줍니다. ccRCC 종양은 VHL 유전자 소실로 인한 가짜 저산소 신호(pseudohypoxia)에도 불구하고 실제로는 혈관이 잘 발달해 있고 저산소증이 낮은 상태였습니다. 그런데 VEGFR-TKI 치료가 오히려 혈관을 깎아내며 진짜 저산소증을 유발했습니다.
이 저산소증은 SPP1+ 종양연관대식세포(TAM)의 증가로 나타났으며, 흥미롭게도 치료 중 발생하는 이 저산소증은 오히려 좋은 치료 반응과 연관되었습니다(혈관 붕괴·종양괴사를 반영). 반면 치료 전부터 저산소 성향이 강한 종양은 임상시험 3개 코호트 모두에서 나쁜 예후와 연관되어, “저산소증의 역설”을 보여줍니다.
더 나아가 마우스 모델에서 렌바티닙을 장기간 투여하면 종양은 줄어들어도 폐·간 전이가 오히려 늘었는데, 이는 만성 저산소 스트레스가 TGF-β 신호와 세포외기질 재구성을 통해 상피-간엽 전이(EMT) 유사 프로그램을 유도하기 때문이었습니다. 즉 TKI와 면역치료는 시너지가 아니라 “더하기” 효과에 가까우며(TKI는 저산소·괴사성 염증을, 면역치료는 CD8 T세포 면역을 각각 유도), 이것이 TKI/면역치료 병용의 짧은 지속기간을 설명하는 기전으로 제시되었습니다.