이 논문은 교모세포종(glioblastoma) 줄기세포(GSC)가 방사선(IR)과 항암제 테모졸로마이드(TMZ) 치료에 저항하는 새로운 기전을 밝혔습니다. GSC는 정상 분화 종양세포보다 스트레스 과립(stress granule)을 훨씬 활발히 만드는데, 이 과립을 없애면(G3BP1/2 이중 결손) 평상시 증식이나 자가재생 능력에는 문제가 없지만 IR·TMZ 처리 시에는 급격히 죽고 종양 성장도 억제됩니다. 흥미롭게도 이 세포사는 네크롭토시스가 아니라 철 의존성 세포사인 ferroptosis였습니다.
핵심 기전은 스트레스 과립의 중심 단백질 G3BP1이 IR/TMZ 처리로 특정 메티오닌 잔기(M333)가 산화되면서 철 저장 단백질 페리틴(FTL)과 직접 결합해, 페리틴을 과립 속에 가두어 버리는 것입니다. 이로써 세포 내 유리철(labile iron)이 늘지 못하고, 페리틴을 분해해 철을 방출하는 페리틴파지(ferritinophagy)도 차단되어 ferroptosis가 억제됩니다. 같은 스트레스 과립 단백질인 G3BP2는 이 페리틴 결합 기능이 없어, G3BP1만의 독특한 역할임이 확인되었습니다.
연구팀은 가상 스크리닝을 통해 G3BP1-페리틴 결합 부위를 표적으로 하는 저분자 화합물 ciwujianoside C3(CWJ C3)를 발굴했습니다. CWJ C3는 단독으로는 GSC에 독성이 거의 없지만, IR/TMZ와 함께 처리하면 G3BP1-페리틴 결합을 깨뜨려 세포 내 철과 지질과산화를 늘리고 ferroptosis를 유도합니다. 실제로 마우스 뇌종양 이식모델에서 CWJ C3와 방사선 또는 TMZ를 병용하자 종양 성장이 크게 억제되고 생존 기간이 늘었으며, 주요 장기에서 뚜렷한 독성은 관찰되지 않았습니다. 이는 교모세포종을 포함한 난치성 암의 치료 저항성을 극복할 새로운 병용 전략의 가능성을 보여줍니다.